科学家筛出一大批新冠病毒优质中和抗体,接下来还要做这些事……

“我们从70个康复期病人血浆里的30万个B细胞中,筛选出300个富集度最高的IgG抗体序列。正在测试根据这些序列生产出的300个抗体蛋白。目前已筛出一大批高结合强度的抗体和多个有出色中和活性的抗体。”北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮说。

身为“四院院士”(美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士),谢晓亮近日受未来论坛之邀在《理解未来》科学讲座上介绍了团队相关科研进展。

新冠肺炎疫情发生后,谢晓亮和同事们从农历正月初三就开始寻找新冠病毒中和抗体。“作为后方的科学工作者,一开始我们只是想为抗疫做点什么,当意识到单细胞基因组学也许有可能帮助找到中和抗体时,我们非常兴奋。”他回忆说。

人们熟知酸碱中和,而中和抗体的作用是当病毒入侵人体时,牢牢结合病毒并改变其功能。包括谢晓亮团队在内,中外多个科研团队都在谋求快速找到并制备高纯度中和抗体,以其作为药物来代替血浆。近期,清华大学医学院教授张林琦团队公布了新冠病毒中和抗体实验结果,并表示“中和抗体可能成为有效替代物”。

为何面对新冠病毒寻求“中和之道”?谢晓亮解释,一方面是氯奎和羟氯奎等小分子药物只是老药新用,药效有限。而血浆疗法虽然奏效,却也存在一定风险,无法大规模使用。另一方面,中和抗体药物曾应用于“阻断”艾滋病病毒、埃博拉病毒、MERS(中东呼吸综合征)病毒等侵入。近年来单细胞基因组技术有了发展,包括以前他的哈佛实验室发明的MALBAC及LIANTI等单细胞扩增技术,大幅提高了单细胞分析的通量和精准度,使快速寻找中和抗体成为可能。

但这项工作依然充满挑战。比如,血浆中抗体种类约有10的7~8次方之多,想直接找到新冠病毒中和抗体有如大海捞针;又如,IgM抗体和IgG抗体数量随时间而变化,其中IgG抗体是在人体感染新冠病毒后一两周才会出现,且持续三四周后将减少,因而对出院病人的回访有期限要求;再如,以往使用单细胞克隆放大方法耗时长达数月,而现在他们必须与病毒“赛跑”。

过去两个多月时间里,谢晓亮团队与首都医科大学附属北京佑安医院开展合作,接连取得进展。他们用单细胞转录组实验给康复期病人血液中成千上万的免疫细胞B细胞分型,专注于记忆B细胞;他们用‘磁铁’从血液中分离能与S蛋白或RBD(受体结合域)结合的记忆B细胞,大大提高筛选效率;他们测出抗体的结合强度,对比发现,遴选抗体与病毒S蛋白结合的强度远高于ACE2(血管紧张素转化酶2),而学界公认新冠病毒是借助ACE2打开人体防护“开关”;新冠病毒在人Vero E6细胞中和试验的数据更显示,中和抗体在浓度很低(1μg/mL)的情况下就可以有效抑制病毒感染。

“我们可以快速精准地筛选出大量优质的中和抗体。”谢晓亮透露,正在筹划后续动物实验,之后还将进行临床实验。而这些中和抗体至少有三重应用意义。其一,可以用于新冠肺炎中和抗体治疗,“更安全且针对性强”。其二,可以用于短期预防,“有效期约为三周,经改造可能延长至三个月”。其三,这种方法为未来可能出现的疫情做好了技术准备。

不过,包括北京生命科学院研究所资深研究员李文辉在内的科学家们指出,中和抗体等大分子药物与小分子药物相比,固然有给药次数少、安全性高等优势,但其自身也面临挑战,特别是可能出现抗体依赖的病毒感染增强效应(ADE)。

谢晓亮对此解释说,中和抗体的确有时存在ADE的副作用——抗体结合病毒后再把病毒拉入人体细胞,这当然是要极力避免的。“好消息是ADE还是比较罕见的。”他说,而且可以通过筛选不产生ADE现象的中和抗体来解决这个问题。另一个好消息是,尽管当前还难以明确疫情会否在今年年内反复,但他乐观表示:“如果病毒在10月份再回来,那时我们的中和抗体可能已经研制成功了”。

“病毒没有国界,抗疫也应如此。”作为在中美两国顶尖学府工作多年的学者,谢晓亮特别强调说。“如果(中和抗体)成药,我们不会命名它为‘中国抗体’,因为它的使用应该是没有国界的。”他说,并呼吁年轻人热爱科学、投身科学。这次疫情印证了科学的重要性,“我们坚信,科学一定可以战胜病毒,使人类免于灾难”。

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